Cilengitide verlengt mogelijk de overleving van glioblastoompatiënten met een niet-gemethyleerde MGMT-promotor
Data van de fase II-CORE-studie suggereren dat cilengitide, een selectieve inhibitor van αvβ3-αvβ5-integrine, zorgt voor een significant langere totale overleving (OS) bij glioblastoompatiënten met een niet-gemethyleerde Methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)-promotor indien het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling voor deze patiënten. Verder bleek dat het veiligheidsprofiel geassocieerd met deze behandeling aanvaardbaar is en in de lijn ligt met wat men rapporteerde in eerdere studies. Een aantal inconsistenties in de data zorgen er echter voor dat men geen definitieve conclusies kan trekken. Onderzoekers roepen dan ook op tot verder onderzoek naar de mogelijke rol van cilengitide bij de behandeling van glioblastoom.
Fase I/II-studies bij patiënten met een terugkerend of nieuw vastgesteld glioblastoom toonden eerder aan dat cilengitide goed getolereerd wordt en bovendien geassocieerd is met significante antitumorale activiteit, zowel als alleen als in combinatie met temozolomide en radiotherapie (TMZ/RT » RT). De CORE-studie is een fase II-studie die de veiligheid en effectiviteit analyseert van de combinatie van cilengitide met TMZ/RT » RT bij patiënten met een nieuw vastgesteld glioblastoom zonder methylering van de MGMT-promotor.
In het totaal werden 265 patiënten gerandomiseerd tussen een behandeling met TMZ/RT » RT (N=89), een combinatie van standaard dosis cilengitide (CIL 2.000 mg iv 2x/week) met TMZ/RT » RT (N=88), of een combinatie van een geïntensifieerde cilengitide behandeling (CIL 2.000 mg iv 5x/week) met TMZ/RT » RT (N=88). Patiënten in de studie werden maximaal 18 maanden met cilengitide behandeld, of minder indien er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit werd vastgesteld. Het primaire eindpunt van de studie was OS, terwijl secundaire objectieven onder meer progressievrije overleving (PFS) en veiligheid waren.
De mediane OS bedroeg 13,4 maanden bij de patiënten in de controlegroep tegenover 16,3 maanden in de groep waar patiënten cilengitide kregen toegediend in de standaard dosis (HR: 0,69; p=0,03). In de geïntensifieerde cilengitidegroep bedroeg de OS 14,5 maanden (HR: ,.86; p=0,38). De mediane PFS bedroeg 4,1 maanden in de controlegroep tegenover 5,6 maanden in de normale-dosis-cilengitidegroep (HR: 0,82; p=0,23), en 5,9 maanden in de geïntensifieerde cilengitidegroep (HR: 0,79; p=0,16). De geobserveerde neveneffecten geassocieerd met de cilengitidebehandeling waren in lijn met wat men rapporteerde in eerdere studies en er werden geen nieuwe toxiciteitsproblemen vastgesteld.
Samengevat resulteert de toevoeging van een standaard dosis cilengitide aan de standaardbehandeling voor glioblastoompatiënten met een niet-gemethyleerde MGMT-promotor in een significant langere OS. Dit was echter niet het geval indien men een geïntensifieerd regime gebruikte voor cilengitide. Deze data suggereren potentiële klinische activiteit voor cilengitide in deze opstelling. Een aantal inconsistentie zoals het verlengen van de overlevingscurves en het feit dat de relatieve activiteit van de standaard cilengitidedosis versus de intense dosis niet in lijn is met wat men kan verwachten gezien het synergisme van cilengitide met radiotherapie, zorgen echter voor onzekerheid. Bovendien zijn de data van deze fase II-studie niet in lijn met wat de grotere fase III-CENTRIC-studie aantoonde. De onderzoekers besluiten dan ook dat extra onderzoek nodig is alvorens er definitieve conclusies kunnen getrokken worden.
Referentie
L. Nabors, K. Fink, T. Mikkelsen, et al. A randomized phase II study investigating cilengitide added to standard chemoradiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with unmethylated 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter: Initial report of the CORE study. Presented at the 2013 European Cancer Congress. Abstract #LBA40
