Uitstel van ziekteprogressie na toevoeging van cabozantinib aan nivolumab-ipilimumab bij eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom

In de fase III-studie COSMIC-313 werd aangetoond dat toevoeging van cabozantinib aan de behandelcombinatie van ipilimumab met nivolumab leidt tot een significant langere progressievrije overleving bij behandelnaïeve patiënten met een gevorderd niercelcarcinoom en een gemiddelde of hoge IMDC-risicoscore. Deze triplettherapie werd over het algemeen goed verdragen, maar liet wel meer bijwerkingen zien dan de doublettherapie zonder cabozantinib. Het grootste voordeel van toevoeging van cabozantinib werd behaald bij niercelcarcinoompatiënten met een gemiddelde IMDC-score.

Bij behandeling met nivolumab en ipilimumab (ipi-nivo) ontwikkelt een deel van de patiënten ziekteprogressie. Voor deze patiënten kan toevoeging van cabozantinib (cabo) van toegevoegde waarde zijn. Deze tyrosinekinaseremmer is momenteel geïndiceerd voor patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, zowel als monotherapie als in combinatie met nivolumab.

Studieopzet

De dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-studie COSMIC-313 includeerde behandelnaïeve patiënten met heldercellig gevorderd niercelcarcinoom met een gemiddelde of hoge IMDC-risicoscore. Alle patiënten ontvingen 4 cycli ipi (1 mg/kg intraveneus [IV] eenmaal per 3 weken [Q3W]) en nivo (3 mg/kg IV Q3W) en daarna maximaal twee jaar nivo (480 mg IV Q4W), met daarnaast 1:1 gerandomiseerd cabo (40 mg/dag) of placebo. Deelnemers waren gestratificeerd naar regio en IMDC-risico. Het primaire studie-eindpunt was progressievrije overleving (PFS) van de eerste 550 gerandomiseerde patiënten (PITT-populatie), bepaald door een geblindeerde, onafhankelijke radiologische beoordeling.

Resultaten

In totaal werden 855 patiënten gerandomiseerd, waarvan 428 naar ipi-nivo-cabo (cabo-arm) en 427 naar ipi-nivo-placebo (placebo-arm). De mediane follow-upduur was 20,2 maanden bij de PITT- en 17,7 maanden bij de ITT-populatie. In de finale PFS-analyse van de PITT-populatie werd een significant PFS-voordeel gezien bij patiënten in de cabo-arm vergeleken met de placebo-arm. Daarbij had de eerste groep de mediane PFS nog niet behaald, terwijl die bij ipi-nivo-placebo 11,3 maanden was (HR [95%-BI]: 0,73 [0,57-0,94]; p=0,013). Na 12 maanden follow-up was het PFS-percentage 57% in de cabo-arm en 49% in de placebo-arm. Het PFS-voordeel was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, Karnofsky-prestatiestatus of een eerdere nefrectomie. Bij subgroepanalyse werd alleen een significante PFS-verbetering met de cabo-toevoeging aangetoond bij niercelcarcinoompatiënten met een gemiddeld IMDC-risico (mediane PFS niet gehaald versus 11,4 maanden; HR [95%-BI]: 0,63 [0,47-0,85]). Toevoeging van cabo aan ipi + nivo leidde daarnaast tot een hogere objectieve responsratio (ORR) (43% met in cabo-arm versus 36% in placebo-arm). Ook dit ORR-voordeel was alleen uitgesproken bij patiënten met een gemiddelde IMDC-risicoscore (45% versus 35% met respectievelijk cabo of placebo). Dosisreductie vanwege bijwerkingen werd uitgevoerd bij 54% van de patiënten in de cabo-arm versus 20% in de placebo-arm. Graad 3-4 bijwerkingen kwamen voor bij 73% versus 41% in respectievelijk de cabo-arm en de placebo-arm. Dit verschil kwam vooral voort uit de incidentie van verhoogde levertransaminases, maar ook trad er vaker laaggradige diarree en huidtoxiciteit op bij de triplettherapie in vergelijking met de doublettherapie.

Conclusie

In de fase III-COSMIC-313-studie werd gezien dat de toevoeging van cabo aan ipi + nivo leidde tot een significante verlenging van de PFS bij behandelnaïeve patiënten met gevorderd niercelcarcinoom. In een subgroepanalyse werd alleen een significant verschil in PFS aangetoond bij patiënten met een gemiddeld IMDC-risico. Ook werd een significant hogere ORR aangetoond met ipi-nivo-cabo. Dit werd in een subgroepanalyse alleen bevestigd bij patiënten met een gemiddelde IMDC-risicoscore. Bij de tripletbehandeling werden meer bijwerkingen gezien dan bij de doubletbehandeling, maar deze waren over het algemeen beheersbaar en volgens de verwachting. Er loopt momenteel nog een follow-up voor de algehele overleving, waarvan de resultaten later worden verwacht.

Referentie

Choueiri T, Powles T, Albiges L, et al. Phase 3 study of cabozantinib in combination with nivolumab and ipilimumab in previously untreated advanced renal cell carcinoma of IMDC intermediate or poor risk (COSMIC-313). Gepresenteerd tijdens ESMO 2022; abstract LBA8.