preheader

Header Website

Encorafenib-gebaseerde behandeling verlengt leven van patiënten met BRAFV600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Encorafenib-cetuximab met of zonder binimetinib verlengt significant de overleving van reeds eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom vergeleken met cetuximab in combinatie met irinotecan-bevattende chemotherapie. Dit blijkt uit resultaten van de fase III BEACON CRC-studie. Bovendien hadden patiënten met beide experimentele regimes een significant lager risico op ziekteprogressie en een significant hogere kans op respons dan patiënten in de controlearm. Een beschrijvende vergelijking tussen de triplet- en de doublet-therapie suggereert een verbeterde effectiviteit door toevoeging van binimetinib aan encorafenib-cetuximab, maar met een toename van (behandelbare) toxiciteit.

Achtergrond

BRAF-mutaties komen voor bij circa 8-15% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) en zijn geassocieerd met een slechte prognose. De meest voorkomende BRAF-mutatie is de V600E-mutatie. CRC-patiënten met deze mutatie hebben een tweemaal zo hoog risico op overlijden als patiënten met wild-type BRAF. De aanvankelijke standaardchemotherapie voor BRAFV600E-gemuteeerd CRC resulteerde in een slechte uitkomst en pogingen om deze behandeling te intensifiëren waren niet erg succesvol. De prognose voor patiënten die faalden op eerstelijnschemotherapie was slecht en vervolgbehandelingen hadden slechts een minimaal effect op ziekteprogressie en overleving. De BRAFV600E-mutatie is een drivermutatie die bij veel tumortypen wordt gevonden en BRAF-remmers vertonen aanzienlijke klinische activiteit bij patiënten met BRAFV600E-gemuteerd melanoom of niet-kleincellig longcarcinoom. Desondanks heeft monotherapie met BRAF-remmers slechts beperkte activiteit laten zien bij BRAFV600E-gemuteerd CRC. Enkele (pre)klinische studies hebben activiteit laten zien van BRAF-remmers in combinatie met een monoklonaal anti-EGFR-antilichaam bij BRAFV600E-gemuteerd CRC. Daarnaast is in klinische studies aangetoond dat bij melanoom een duale remming van BRAF en MEK effectiever is dan remming van BRAF alleen. De fase III BAECON CRC-studie evalueerde de effectiviteit van de combinatie van de BRAF-remmer encorafenib plus cetuximab met of zonder de MEK-remmer binimetinib in termen van totale overleving (OS) in vergelijking met de standaardbehandeling voor patiënten met BRAFV600E-gemuteerd mCRC met ziekteprogressie na 1 of 2 eerdere therapielijnen. 

Studie-opzet

De BEACON CRC-studie is de eerste en enige fase III-studie die een BRAF/MEK-combinatie bij BRAFV600E-gemuteerd mCRC onderzoekt. In de ‘safety lead-in’-fase van de studie werden 30 patiënten behandeld met encorafenib (300 mg per dag), binimetinib (45 mg tweemaal daags) en cetuximab (volgens label). Nadat was vastgesteld dat het toxiciteitsprofiel van deze triplet acceptabel was, werden in totaal 665 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd tussen encorafenib + binimetinib + cetuximab (triplet), encorafenib + cetuximab (doublet) of irinotecan-bevattende chemotherapie + cetuximab (controle). Het primaire eindpunt was OS met de tripletbehandeling ten opzichte van chemotherapie + cetuximab. Effectiviteit van de doubletbehandeling versus de controle en van de tripletbehandeling versus de doublet waren enkele secundaire eindpunten, naast progressievrije overleving (PFS), responsduur en toxiciteit.

Resultaten

Ongeveer een derde van de patiënten in de studie had een primaire tumor in het linkerdeel van het colon en bij de helft waren er 3 of meer organen betrokken. Circa 60% had levermetastasen bij de start van de behandeling. Twee derde van de patiënten ontving de studiebehandeling in de tweede lijn, de rest in derde of latere lijn. Ten tijde van de analyse was 35% van de patiënten in de triplet- of doubletarm nog onder behandeling tegenover 17% in de controlearm.

De mediane OS bedroeg 9,0 maanden in de tripletarm versus 5,4 maanden in de controlearm (HR 0,52 [95% BI: 0,39-0,70]; p<0,001). Ook de ORR was significant beter met de triplet (26%) vergeleken met de referentiebehandeling (2%; p<0,001). Patiënten behandeld met de doublet hadden ook een significant langere mediane OS dan patiënten in de controlearm (8,4 versus 5,4 maanden; HR 0,60 [95% BI: 0,45-0,79]; p=0,0003), evenals een hogere ORR (20% versus 2%, p<0,001). In termen van PFS waren de triplet- en doubletbehandeling superieur aan de standaardbehandeling met een mediane PFS van respectievelijk 4,3 en 4,2 maanden vergeleken met 1,5 maand in de controlearm (respectievelijk: HR 0,38 [95% BI: 0,29-0,49] en HR 0,40 [95% BI: 0,31-0,52]; beiden p<0,001).

De power van de BEACON CRC-studie was onvoldoende voor een directe vergelijking tussen de 2 experimentele armen. Bovendien werd een dergelijke vergelijking beperkt doordat de gepresenteerde analyse een interimanalyse betrof. Desondanks toonde de beschrijvende analyse een voordeel van de triplet ten opzichte van de doublet. In een OS-analyse van de eerste 331 patiënten (met een mediane follow-up van 12,5 maand) bedroeg de mediane OS 9,5 maand voor de triplet versus 8,3 maanden voor de doublet (HR 0,74 [95% BI: 0,53-1,04]). In dezelfde dataset was de ORR 26% voor de triplet, 20% voor de doublet en 2% in de controlearm. De responspercentages waren hoger wanneer de experimentele behandelingen eerder in het ziektebeloop werden ingezet. In de subgroep van patiënten die slechts 1 eerdere therapielijn hadden ontvangen, was de ORR 34%, terwijl dit voor patiënten met meer dan 1 eerdere behandellijn 14% was (voor de doublet respectievelijk 22% en 16%).

Er waren in zowel de triplet- als de doubletarm geen onverwachte toxiciteiten. Graad ≥3-bijwerkingen kwamen voor bij 58%, 50% en 61% van de patiënten in respectievelijk de triplet-, doublet- en controlearm. In de controlearm staakte 11% van de patiënten de behandeling, terwijl dit in de triplet- en doubletarm respectievelijk 7% en 8% was. De meest voorkomende bijwerkingen in de tripletarm waren diarree (10% versus 2% in de doublet-arm en 10% in de controlearm), buikpijn (6% versus 2% in de doublet-arm en 5% in de controlearm) en misselijkheid (5% versus <1% in de doublet-arm en 1% in de controlearm).

Conclusie

In de BEACON CRC-studie hadden eerder behandelde patiënten met BRAFV600E-gemuteerd mCRC een significant langere overleving indien zij werden behandeld met encorafenib-cetuximab met of zonder binimetinib in vergelijking met irinotecan-bevattende chemotherapie in combinatie met cetuximab. De beschrijvende analyse van de vergelijking tussen het triplet- en het doubletregime laat zien dat de toevoeging van binimetinib de effectiviteit van de doublet encorafenib-cetuximab verhoogt, waarbij ook de (behandelbare) toxiciteit toeneemt. Op basis van deze resultaten vormt de behandeling met encorafenib-cetuximab, met of zonder binimetinib, een mogelijke optie voor een nieuwe standaardbehandeling voor patiënten met reeds behandelde BRAFV600E-gemuteerde mCRC. Verder onderzoek is nodig om de effectiviteit van de beide behandelingen op te helderen.

Referentie

Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer: Expanded results from a randomized, 3-arm, phase III study vs the choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; abstract LBA32.

Spreker Josep Tabernero

Tabernero

Josep Tabernero, MD, PhD, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spanje

 

Zie: Keyslides

Lynparza

Back to Top